Kaksi kuukautta ensimmäisen Resident Evil -pelin tapahtumien jälkeen lääkeyhtiö Umbrellan kehittämä biologinen ase, T-virus, on levinnyt Raccoon Cityn kaupunkiin ja muuttanut lähes kaikki asukkaat zombeiksi. Kaupunkiin työn perässä matkustanut alokaspoliisi Leon S. Kennedy tapaa veljeään etsivän opiskelija Claire Redfieldin. Poliisiasemalla Claire saa tietää, että hänen veljensä Chris Redfield on lähtenyt Eurooppaan etsimään Umbrellan päämajaa. Leon ja Claire päättävät hajaantua etsimään muita selviytyjiä ja lopulta paeta kaupungista.